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近日，國(guó)際知名期刊Journal of Advanced Research（中科院一區(qū)，IF：13.0）在線發(fā)表了西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院郝曉柯教授團(tuán)隊(duì)和澳門科技大學(xué)張康教授團(tuán)隊(duì)與鹍遠(yuǎn)生物在前列腺癌無(wú)創(chuàng)診斷領(lǐng)域的最新合作研究成果：The significance of urine extracellular vesicle DNA methylation detection in the diagnosis and classification of prostate cancer ^[1]（圖1）。該研究首次系統(tǒng)評(píng)估了尿液細(xì)胞外囊泡（EV）DNA甲基化在前列腺癌診斷與風(fēng)險(xiǎn)分層中的價(jià)值，并構(gòu)建出具有高區(qū)分能力的診斷模型，為前列腺癌的早期篩查與精準(zhǔn)分型提供了全新的液體活檢策略。前列腺癌（PCa）是男性高發(fā)惡性腫瘤，臨床常用的PSA檢測(cè)在區(qū)分良性前列腺增生（BPH）與惡性腫瘤、鑒別惰性與侵襲性癌方面存在局限，易導(dǎo)致過度診斷或不必要活檢^[2,3]。因此，開發(fā)無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)的新型診斷工具成為迫切需求。

圖1. 研究成果刊發(fā)

【研究方案】

本研究聚焦尿液細(xì)胞EV DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)。尿液樣本具有無(wú)創(chuàng)、易獲取等優(yōu)勢(shì)，且EV由活細(xì)胞主動(dòng)分泌，其DNA穩(wěn)定性高，能更完整反映源細(xì)胞基因組狀態(tài)，是理想的液體活檢靶標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了不同EV DNA的特性，并優(yōu)化了EV DNA甲基化檢測(cè)流程，通過全基因組簡(jiǎn)化甲基化測(cè)序（RRBS）篩選前列腺癌特異性甲基化區(qū)域，同時(shí)整合了TCGA公共數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)標(biāo)志物，構(gòu)建了前列腺癌特異性靶向測(cè)序組合。進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)，基于尿液EV DNA甲基化數(shù)據(jù)建立了鑒別良惡性及侵襲性癌的診斷模型，并鎖定6個(gè)核心標(biāo)志物進(jìn)行PCR驗(yàn)證（圖2）。

研究共納入195例樣本（86例BPH，109例PCa），設(shè)立篩選、測(cè)序驗(yàn)證與PCR驗(yàn)證三個(gè)獨(dú)立隊(duì)列，確保結(jié)果穩(wěn)健可靠。該體系為前列腺癌無(wú)創(chuàng)診斷與風(fēng)險(xiǎn)分層提供了新的技術(shù)路徑。

圖2. 研究總覽

【研究結(jié)果】

• 1. 明確尿液EV DNA生物學(xué)特性，優(yōu)選檢測(cè)策略

研究團(tuán)隊(duì)通過多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，系統(tǒng)分析了尿液來源的大囊泡（lEV）、小囊泡（sEV）及總囊泡（total EV）中DNA的分布、片段大小與甲基化一致性（圖3）。發(fā)現(xiàn)兩類外泌體囊泡(lEV/sEV)均能精準(zhǔn)反映來源細(xì)胞的基因組 DNA 甲基化狀態(tài)，且總外泌體囊泡（無(wú)需 DNase I 處理）可最大化保留 DNA 信息量（圖4），顯著簡(jiǎn)化臨床檢測(cè)流程。這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)技術(shù)開發(fā)奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)，也更適合進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。

圖3. 不同類型EV的生物學(xué)特性

圖4. 不同類型EV DNA對(duì)基因組DNA的代表性分

• 2. 構(gòu)建前列腺癌特異性甲基化靶點(diǎn)Panel

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)組織EV DNA進(jìn)行RRBS測(cè)序，結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)與文獻(xiàn)報(bào)道，篩選出667個(gè)前列腺癌特異性甲基化靶點(diǎn)，并構(gòu)建了靶向甲基化測(cè)序Panel（圖5）。研究團(tuán)隊(duì)基于該panel成功構(gòu)建出區(qū)分BPH與PCa的PCa_seek模型（AUC=0.72），結(jié)合PSA后AUC提升至0.88（圖6）。

圖5. 篩選前列腺癌特異性甲基化標(biāo)志物

• 3. 首次建立基于尿液EV DNA的侵襲性前列腺癌診斷模型

更具臨床意義的是，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了proPCa_seek1模型，用于區(qū)分惰性前列腺病變與Gleason評(píng)分＞7的侵襲性前列腺癌，其AUC高達(dá)0.93（圖6），展現(xiàn)出在識(shí)別高危患者方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

圖6. 基于尿液EV DNA NGS panel檢測(cè)效果

• 4. 鎖定6個(gè)核心甲基化位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)PCR驗(yàn)證

研究進(jìn)一步鎖定6個(gè)核心甲基化位點(diǎn)，并采用甲基化PCR在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證其診斷效能（圖7）。結(jié)果顯示：

6位點(diǎn)聯(lián)合模型在區(qū)分BPH與前列腺癌中AUC為0.71，聯(lián)合PSA后提升至0.79；

在區(qū)分侵襲性前列腺癌方面，6位點(diǎn)模型AUC達(dá)0.80，聯(lián)合PSA后提升至0.88。

圖7. 基于6個(gè)尿液EV DNA甲基化PCR marker檢測(cè)性能驗(yàn)證

【研究結(jié)論】

自2014年成立以來，鹍遠(yuǎn)生物始終以攻克癌癥早篩與輔助診斷為目標(biāo)。作為甲基化檢測(cè)技術(shù)的引領(lǐng)者和推動(dòng)者，開發(fā)了一系列腫瘤分子檢測(cè)解決方案，提供高發(fā)癌癥的早期檢測(cè)、早期診斷、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的全周期服務(wù)。

鹍遠(yuǎn)生物擁有豐富的產(chǎn)品管線，覆蓋多癌種、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等。2024年5月，其自主研發(fā)的常艾克^®獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）三類醫(yī)療器械注冊(cè)證；2023年5月，胰腺癌早檢技術(shù)PDACatch獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性醫(yī)療器械認(rèn)定；在多癌早檢領(lǐng)域，自主研發(fā)的消化系統(tǒng)五癌血液多基因甲基化檢測(cè)技術(shù) GutSeer^®已于2024年獲歐盟CE認(rèn)證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的癌癥精準(zhǔn)檢測(cè)產(chǎn)品，推動(dòng)癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。

鹍遠(yuǎn)生物致力于構(gòu)建開放多元的“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)檢”協(xié)同創(chuàng)新生態(tài)，承擔(dān)了國(guó)家級(jí)重大科研項(xiàng)目課題，牽頭起草了多個(gè)重要行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并與國(guó)內(nèi)外頂尖學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)院及藥企開展了廣泛合作，推動(dòng)腫瘤早篩及液體活檢領(lǐng)域的科學(xué)研究、臨床實(shí)踐及應(yīng)用轉(zhuǎn)化，已成長(zhǎng)為全球腫瘤早篩和液體活檢領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Ding T, Diao Y, Fu R, Gong C, He Q, He W, et al. The significance of urine extracellular vesicle DNA methylation detection in the diagnosis and classification of prostate cancer. J Adv Res. 2025.

[2] Louie KS, Seigneurin A, Cathcart P, Sasieni P. Do prostate cancer risk models improve the predictive accuracy of PSA screening? A meta-analysis. Ann Oncol. 2015;26(5):848-64.

[3] Dushimova Z, Iztleuov Y, Chingayeva G, Shepetov A, Mustapayeva N, Shatkovskaya O, et al. Overdiagnosis and Overtreatment in Prostate Cancer. Diseases. 2025;13(6).

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