技術研發
突破！“福聲計劃”再傳捷報，多癌風險分層模型問世，賦能大規模人群早篩精準化
近日，國際知名學術期刊Biomarker Research在線發表了復旦大學泰州健康科學研究院陳興棟團隊的最新研究成果：“Development and validation of an integrative 54 biomarker-based risk identification model for multi-cancer in 42,666 individuals: a population-based prospective study to guide advanced screening strategies”。 鹍遠生物作為重要合作方深度參與。
圖1. 研究成果刊發
該研究作為復旦大學泰州健康科學研究院與鹍遠生物共同發起的“福聲計劃”中國人群泛癌早篩前瞻性研究項目的子課題，基于泰州隊列長期縱向隨訪的人群數據，使用臨床常見血液生物標志物，通過機器學習等方法構建了肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌五類癌癥總體預測模型（Penta-cancer Risk Identification Model, PRIME）。該研究闡明PRIME模型對大規模自然人群具有較好的多癌風險分層能力，通過對驗證隊列的前瞻性隨訪與臨床醫學檢查，進一步表明基于PRIME模型的風險分層策略能有效區分高危人群，有助于更有效的利用早篩早檢技術檢出新發癌癥與癌前病變。
關于“福聲計劃”泛癌早篩項目
“福聲計劃”旨在科研攻關癌癥早篩早診的適宜技術，踐行我國癌癥防治行動計劃。項目依托“泰州隊列”，由復旦大學泰州健康科學研究院與鹍遠生物牽頭，聯合了國內11家三甲醫院。項目計劃建立5萬例自然人群及1萬例常規體檢人群隨訪隊列；構建多癌風險預測及分層模型；利用大規模前瞻性隊列驗證自主研發的基于甲基化及多組學的多癌篩查技術PanSeer，并實現產品產業化應用；推動建立常見惡性腫瘤的逐級精準防控體系，讓大規模多癌早篩走進社區，讓每一個人都能通過精準早篩，守護生命健康。
【研究方案】
癌癥是全球最重要的公共衛生挑戰之一，嚴重威脅人類健康和生命。大量研究表明，若能在早期發現癌癥，不僅能夠顯著改善患者的預后，也能有效降低社會和家庭的醫療負擔。然而，目前針對大規模人群的多癌癥風險預測和分層，仍缺乏一種簡便、易推廣、可用于群體層面風險評估的模型或工具。這一問題亟待解決，以推動癌癥早篩策略的普及與落實。
本研究基于泰州自然人群隊列，根據不同周期的基線時間，設為發現隊列（2011年9月-2014年1月）與驗證隊列（2018年7月-2021年11月），分別納入了16,340名和26,308名40-75歲的社區中老年人，進行了持續的前瞻性隨訪，收集研究對象未來五年的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結直腸癌發病情況。
在發現隊列中，對基線收集的26個流行病學調查指標和54個生物標志物，篩選能夠預測未來癌癥發病的最佳變量，以此構建逐步回歸（SLR）、隨機森林（RF）、LASSO、支持向量機（SVM）和偏最小二乘回歸（PLS）機器學習預測模型，構建了五類癌癥總體預測模型（Penta-cancer Risk Identification Model, PRIME）。采用曲線下面積（AUROC）、敏感度、特異度評估模型性能。根據PRIME將研究對象劃分為不同風險人群，評估模型的風險分層能力。并在亞組分析和敏感性分析中進一步評價模型的穩健性。
將PRIME應用于驗證隊列，于2022-2023年對高風險人群及代表性中低風險人群開展主動訪視。對于知情同意的參與者，進行低劑量CT、胃腸鏡、病理切片檢測與B超，發現癌前病變和新發癌癥，并通過檢出率（yield rate）評估模型在外部隊列的分層水平。
圖2.研究設計
【研究結果】
1. PRIME模型有效實現高危人群分層：高風險組發病風險升高至15倍
PRIME模型在測試集中AUROC為0.768（95%CI：0.723 - 0.814；敏感度：83.72%，特異度：60.92%）。風險分層中，高風險組的粗發病率約為低風險組的16倍。累積發病率曲線顯示，相比于低風險組，中風險組個體的風險增加 3.67 倍（95%CI：1.46-9.28），而高風險組個體的風險增加15.19倍（95%CI：5.97-38.64）。
圖3.測試集預測效能與風險分層
2. 開發簡化評分系統與個人風險計算器，便于人群推廣應用
使用基于簡化評分的算法，作者團隊進一步優化PRIME模型。簡化模型的校準情況和預測效能與原模型一致。低風險、中風險和高風險組分別占總人口的22.78%、62.46%和14.76%。
圖4.簡化評分系統
另外，作者團隊將預測模型制作了基于網頁的評分程序，以方便研究人員計算個體癌癥發病風險。
3. 前瞻性驗證表明PRIME模型可用于人群風險預測與分層管理
截至本次隨訪，有9643人參與了前瞻性隨訪篩查。共發現93例新發癌癥病例和241例癌前病變，高風險組的癌癥檢出率為 9.64%，比低風險組高出5.02倍（1.92%）。食管癌的風險分層表現最為顯著，高風險組檢出率為低風險組的16.84倍。高風險組的總體癌癥富集能力也與普通人群相比有所不同，從肝癌的1.12倍到食管癌的2.49倍不等。
圖5.驗證集前瞻性隨訪檢出率
【研究結論】
該研究使用臨床常見血液生物標志物構建多癌種發病風險預測模型，在前瞻性隊列中驗證了該模型的預測與分層價值。利用該模型可從大規模自然人群中高效篩選高危人群，為實現癌癥的精準預防、分級管理和精準醫療策略提供依據。
復旦大學人類表型組研究院博士生趙仁嘉和博士后袁黃波為本文的共同第一作者。復旦大學研究員、復旦大學泰州健康科學研究院執行院長陳興棟，復旦大學副教授索晨為本文共同通訊作者。該研究同時得到了復旦大學金力教授、福建醫科大學葉為民教授、山東大學呂明教授和鹍遠生物劉蕊博士等人的指導與支持。該研究由國家自然科學基金（82473700, 82030101）、上海市科技重大專項（2023SHZDZX02,ZD2021CY001）、科技創新2030重大項目（2023ZD0510000）等項目資助。
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