技術研發
全球首個消化道多癌早檢前瞻性研究重磅發布：甲基化+片段組學模型顯著提升早期腫瘤檢出率
消化道惡性腫瘤包括肝癌、胃癌、結直腸癌、食管癌、胰腺癌等，在全球癌癥新發病例和死亡病例中分別占據23.9% 和 33.2%，疾病負擔沉重[1,2]。由于消化道癌癥早期常無明顯臨床癥狀，且缺乏高敏感、特異性早診標志物，絕大多數患者確診時已處于中晚期，錯失根治性手術的最佳時機，預后不佳[3]。此外，消化道疾病的良惡性鑒別仍是臨床難點，往往需要胃腸鏡、CT、磁共振等多項檢查進行綜合判斷。目前尚缺乏一種能夠實現多種消化道癌種同時篩查和早期診斷的“泛癌”檢測技術。近年來，基于循環腫瘤DNA的多癌種早期檢測（MCED）技術快速發展，為實現消化道癌癥的早期、無創、廣譜檢測提供了新的技術路徑與臨床應用可能[4]。
2025年6月5日，在樊嘉院士指導下，復旦大學附屬中山醫院周儉教授、楊欣榮教授團隊與鹍遠生物聯合開展的研究成果在國際權威期刊Molecular Cancer (IF=27.7) 在線發表，論文題為“GUIDE: a prospective cohort study for blood-based early detection of gastrointestinal cancers using targeted DNA methylation and fragmentomics sequencing” [5]。本研究首次基于高通量測序平臺，通過創新設計的小型靶向甲基化測序Panel，精準捕獲血漿游離 DNA（cfDNA）的甲基化特征和片段組學（Fragmentomics）特征，構建出融合深度神經網絡構架的多模態人工智能模型，實現對多種消化道癌癥的無創檢測與組織溯源（TOO）。通過首個針對消化系統癌癥的前瞻性隊列研究（GUIDE），研究團隊系統驗證了GutSeer®在消化道癌癥早期檢測中的卓越性能：驗證集總體靈敏度為82.8%，特異性為95.8%；獨立測試集總體靈敏度為81.5%，特異性為94.4%。GutSeer®不僅在檢測早期消化道癌癥方面表現出色，對高級別癌前病變亦具有良好識別能力，充分展示了其在特定高風險人群中的臨床應用價值。值得強調的是，通過與全基因組測序（WGS）的片段組學方法進行頭對頭直接比較，GutSeer®的整合模型在檢測性能和臨床適用性方面均表現更優，突顯了其作為一種實用、高效、無創的消化道癌癥早期篩查和輔助診斷工具的巨大潛力。
本研究中總共招募了3,386名參與者。其中，64.0%的癌癥患者被診斷為I期（534例，39.4%）和II期（334例，24.6%），為評估GutSeer®在消化道早期檢測中的診斷效能提供了堅實隊列基礎（圖1）。
圖1、GUIDE研究整體設計
GutSeer®模型使用了1237個血漿樣本的數據開發而成，包括529個癌癥樣本（63.3%為I/II期；335/529例）和年齡匹配的708個非癌癥樣本。在訓練集中，GutSeer®模型的平均AUC為0.958，靈敏度為83.7%，特異性為95.8%（圖2A）。模型的穩健性進一步在驗證集中得到驗證，保持了82.8%的靈敏度和95.8%的特異性，AUC為0.950（圖2B）。另外，GutSeer®模型在組織溯源上表現出穩健準確性。模型在訓練集中實現組織溯源準確性為83.7%，在驗證集中為82.4%。準確的組織溯源性能提升了GutSeer®的臨床實用性，為指導后續確診流程和治療計劃提供了寶貴線索。
研究者探索了整合cfDNA甲基化和片段組學特征對診斷效能的提升。在癌癥檢測中，訓練集的交叉驗證結果顯示，單獨甲基化的模型的平均AUC為0.929，單獨片段組學的模型AUC為0.934，都顯著低于整合模型的0.958（圖2A）。在驗證集中觀察到了類似的結果（圖2B）。對于組織溯源也觀察到了類似的準確性提升，進一步強化了結合甲基化和片段組學進行精準組織溯源的優勢。
研究者進一步利用富集早期癌癥病人的獨立驗證隊列來評估GutSeer®診斷性能，隊列中66.4%的癌癥患者為早期患者（I/II期）。GutSeer®達到了0.921的AUC，癌癥檢測的靈敏度為81.5%，非癌癥患者的特異性為94.4%（圖2C）。該模型在組織溯源中也保持了良好性能，總體準確性為80.7%。在63名高級別癌前病變患者中，GutSeer®在8/17的結直腸癌前病變樣本（靈敏度：47.1%），7/18的食管癌前病變樣本（38.9%），以及6/28的胃部癌前病變樣本（21.4%）中檢測到癌癥相關信號。這些結果突出了GutSeer®在檢測早期癌癥信號方面的潛力，包括高級別癌前病變，為早期干預和改善患者預后提供了希望。
圖2、評估GutSeer®消化道腫瘤檢測的性能
最后，項目組將GutSeer®和基于low-pass WGS的片段組學方法進行了頭對頭比較[6]。在訓練和驗證集中，共有1176個樣本同時進行了平均測序深度為14.4X 的cfDNA WGS測序。基于同樣的訓練樣本，項目組分別根據GutSeer®和WGS數據重新獨立構建了癌癥檢測和組織溯源模型，并在測試集樣本中進行了比較。GutSeer®在癌癥檢測（AUC：0.963 vs. 0.887，P < 0.001）（圖3A）和組織溯源（ACC：79.6% vs. 59.0%，P < 0.001）（圖3B）中均表現出更優性能。這些結果表明GutSeer®的相對較小的Panel能有效捕獲全基因組片段組學特征，能同時利用多維度分子特征，以更低的成本實現優異性能。
圖3、GutSeer®與基于WGS方法的頭對頭比較
綜上所述，GutSeer®方法通過整合cfDNA的甲基化模式與片段組學特征，構建包含深度神經網絡構架的多模態人工智能模型，達到了檢測高準確性。本項技術具有低成本、流程簡便等優勢，適于在臨床大規模推廣應用。這一研究成果不僅填補了多癌種泛癌早篩領域的技術空白，也為實現消化道癌癥的“早發現、早診斷、早治療”提供了切實可行的手段，有望顯著改善患者的總體生存率與生活質量，具有廣闊的臨床推廣前景和重大的公共衛生意義。
復旦大學附屬中山醫院周儉教授表示：“GutSeer®研究結果的發布，標志著我們在消化道癌癥早篩領域邁出了突破性的一步。這項全球首個經過前瞻性隊列驗證的消化道多癌早篩技術，成功實現了對肝癌、胃癌、結直腸癌、食管癌、胰腺癌等這五大高發、高致死率消化道癌癥的高精度、無創早期檢測和組織溯源。 GutSeer®的成功，不僅在于其優異的性能，更在于其設計的臨床導向性——它專為消化道癌癥這一特定群體打造，聚焦明確的臨床需求，能無縫融入現有的消化道診療流程，為未來大規模人群篩查奠定了堅實的基礎。
作為項目課題一牽頭單位，鹍遠生物致力于推進該技術在國內外的產業轉化，GutSeer®人類消化系統多癌基因甲基化檢測試劑盒已于2024年成功獲得歐盟CE認證。鹍遠生物首席技術官劉蕊博士表示：“我們很榮幸與復旦大學附屬中山醫院等頂尖團隊聯合開發驗證 GutSeer®技術，為全球消化道癌癥防控提供早診早篩新范式。GutSeer®前瞻性研究結果的發布，是鹍遠生物在癌癥早診早篩領域深耕多年、堅持技術創新、聚焦臨床實際應用的重要里程碑。這標志著基于液體活檢的無創、便捷的消化道多癌早篩從概念走向現實邁出了關鍵一步。”
鹍遠生物董事長兼首席執行官張江立先生表示：“我們將加速推進GutSeer®的產業化進程和注冊步伐，積極尋求與醫療機構、體檢機構、政府和支付方的廣泛合作，力求讓這項突破性技術早日惠及中國乃至全球的高風險人群，真正實現“早發現、早干預”，從而大幅降低消化道癌癥的死亡率和疾病負擔，守護人類健康。這不僅是鹍遠生物的使命，也是我們對未來的承諾。”
復旦大學附屬中山醫院周儉教授、楊欣榮教授，長海醫院金鋼教授、鹍遠生物劉蕊博士為該研究的共同通訊作者。復旦大學附屬中山醫院黃傲博士、郭德鎮博士、鐘蕓詩教授、劉亮教授、鹍遠生物蘇志熙博士、湖北省腫瘤醫院熊治國教授為該研究的共同第一作者。該研究為國家重點研發計劃“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點專項項目“基于液體活檢技術的常見惡性腫瘤篩查及早診技術研發與評價研究”的重要成果。
「參考文獻」
[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A: Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024, 74:229-263.
[2] Crosby D, Bhatia S, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, Esener S, Fitzgerald RC, Gambhir SS, Kuhn P, et al: Early detection of cancer. Science 2022, 375:eaay9040.
[3] Miller KD, Nogueira L, Devasia T, Mariotto AB, Yabroff KR, Jemal A, Kramer J, Siegel RL: Cancer treatment and survivorship statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022, 72:409-436.
[4] Chen X, Gole J, Gore A, et al: Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun 2020, 11:3475.
[5] Huang A, Guo D, Su Z, et al: GUIDE: A prospective cohort study for blood-based early detection of gastrointestinal cancers using targeted DNA methylation and fragmentomics sequencing. Molecular Cancer 2025, 24, 163
[6] Cristiano S, Leal A, Phallen J, Fiksel J, Adleff V, Bruhm DC, Jensen SO, Medina JE, Hruban C, White JR, et al: Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature 2019, 570:385-389.
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